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2018
04-06

美国国立卫生研究院科学家发现罕见的过敏反应的遗传原因


在国立卫生研究院的科学家们已经确定了一种遗传突变负责罕见形式的振动,也称为振动荨麻疹引起的遗传性荨麻疹。跑步,拍手,擦毛巾,甚至乘坐公交车都会造成这种罕见病的暂时性皮疹。研究人员通过研究受影响的家庭,发现振动是如何促进炎症化学物质从免疫系统的肥大细胞释放,引起荨麻疹和其他过敏症状。

他们的发现发表在2月3日的“新英格兰医学杂志”(New England Journal of Medicine)上,表明这种形式的振动性荨麻疹患者经历了振动的正常细胞反应的夸大版本。该研究由美国国立过敏和传染病研究所(NIAID)和国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员领导,这两个研究所都是NIH的一部分。

NIAID主任医学博士Anthony S. Fauci表示:“研究振动性荨麻疹等罕见疾病,可以对免疫系统的功能以及对某些触发因素产生过敏症状产生反应,从轻微到虚弱等方面产生重要见解。 “这项研究的发现揭示了肥大细胞生物学有趣的新方面,增加了我们对变应性反应如何发生的了解。”

“本研究阐明了一个多学科团队的力量,涉及临床医生,遗传学家和基础免疫学家,这是医学奥秘的核心,“NHGRI校内研究项目的科学主任,该研究的合着者Dan Kastner博士说。 “这也强调了新的基因组技术的巨大潜力。”

除了在皮肤振动部位发痒的红色贴边之外,患有振动性荨麻疹的人有时还会出现潮红,头痛,疲劳,视力模糊或金属味口。症状通常在一个小时内消失,但受影响的人每天可能会有几次发作。

目前的研究涉及多代经历过振动性荨麻疹的三个家庭。 NIH团队根据正在进行的临床方案评估第一个家庭 (link is external) 调查物理触发诱发的荨麻疹。

居住在皮肤和其他组织中的肥大细胞释放组胺和其他炎性化学物质进入血液和周围组织,以响应某些刺激,这一过程称为脱粒。为了评估潜在的肥大细胞参与振动性荨麻疹,研究人员在一次振动诱发的麻疹发作期间测量了组胺的血液水平。响应振动,组胺水平迅速升高,大约一小时后消退,表明肥大细胞已释放其内容物。研究人员还观察到受影响区域皮肤中增加的类胰蛋白酶(肥大细胞脱颗粒的另一标志物)。

“值得注意的是,我们还观察到血液组胺水平略有增加,肥大细胞的类胰蛋白酶轻度释放,未受影响的个体皮肤受到振动,”NIAID过敏性疾病实验室的Hirsh Komarow博士说,这项研究的作者。 “这表明对于大多数人没有症状的振动的正常反应在我们的患有这种遗传形式的振动性荨麻疹的患者中被夸大了。”

NIH团队意识到,第一个家庭的症状与不同家庭的症状相符由耶鲁大学1981年的研究人员描述。通过与耶鲁大学的合作,NIH团队从该家族的25名成员那里获得了DNA样本。两名家庭成员来到NIH进行评估,他们让科学家与第三个症状相似的家庭联系。

为了确定疾病的遗传基础,科学家们对这三个家族的36名受影响和未受影响的成员进行了基因分析,包括DNA测序。他们发现ADGRE2基因发生单一突变,家族成员共有振动性荨麻疹,但不存在于未受影响的人群中。科学家们没有检测到变异数据库中的ADGRE2突变,也没有检测到1000多名与三个家族具有相似遗传血统的未受影响个体的DNA。

“这项工作标志着, 据我们所知,第一个鉴定由机械刺激引起的肥大细胞介导的荨麻疹的遗传基础,“NIAID过敏性疾病实验室主任,同时也是研究合着者,Dean M. Metcalfe博士说。

ADGRE2基因提供ADGRE2蛋白的生产说明,ADGRE2蛋白存在于几种类型的免疫细胞(包括肥大细胞)的表面上。 ADGRE2由两个亚基组成 - 一个位于细胞外膜内的β亚基和一个位于细胞外表面的α亚基。通常,这两个亚基相互作用,靠得很近。

研究人员发现,家族性振动性荨麻疹患者产生突变的ADGRE2蛋白,其中这种亚基相互作用不太稳定。振动后,突变蛋白的α亚基不再与β亚基紧密接触。研究人员建议,当α亚基从β亚基分离时,β亚基在肥大细胞内产生导致脱粒的信号,这导致荨麻疹和其他过敏症状。

该研究表明,ADGRE2亚基相互作用在肥大细胞对某些物理刺激的反应中起关键作用,这可能对涉及肥大细胞的其他疾病有影响。接下来,科学家们计划研究α亚基振动后会发生什么,并解开导致脱粒的细胞信号传导。他们还计划招募更多的患有振动性荨麻疹的家庭进一步研究这种疾病,并在ADGRE2和其他基因中寻找额外的突变。

来源:NIH