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2018
05-10

研究发现潜在的新的癌症患者预后生物标志物


要治疗还是不治疗?能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的研究人员希望能够通过一个新的进步来回答这个问题,这个进展可以帮助医生和他们的癌症患者决定一种特定的疗法是否值得追求。

染色体的着丝粒和着丝粒在细胞分裂过程中发挥关键作用。在有丝分裂中,微管纺锤纤维附着到动粒,拉动染色单体分开。这个过程中的分解导致染色体不稳定。研究人员将着丝粒和动粒基因的过表达与辅助治疗后的癌症患者预后联系起来。图片来源:Zosia Rostomian / Berkeley实验室

伯克利实验室的研究人员确定了14种调控基因组完整性的基因,这些基因在多种癌症中一直过表达。然后,他们根据基因过表达的程度创建了一个评分系统。对于几种主要类型的癌症,包括乳腺癌和肺癌,评分越高,预后越差。也许更重要的是,分数可以准确预测患者对特定癌症治疗的反应。

研究人员说,今天发表在“”Nature Communications 杂志上的研究结果可能会为肿瘤发展的早期阶段带来新的生物标志物。获得的信息可以帮助减少使用帮助率低的癌症治疗。伯克利实验室生物系统与工程系高级科学家加里·卡尔彭(Gary Karpen)说,“癌症治疗的历史充满了过度反应,”加州大学伯克利分校分子和细胞生物学。 “这是癌症治疗伦理的一部分,在过度治疗方面犯错,但这些治疗有严重的副作用。对于一些人来说,这可能会比如果不治疗的话会带来更多的麻烦。“

其中一个挑战是没有可靠的方法来确定患者是否对化疗和放疗有反应。研究的主要作者张卫国,伯克利实验室的项目科学家。他说:“即使是早期的癌症患者,如肺癌,辅助化疗和放射治疗也是常规治疗,但过度治疗是一个重大挑战。 “对于某些类型的早期肺癌患者,有估计认为辅助化疗可以使5年生存率平均提高10%左右,考虑到这种治疗所造成的附带损害,这​​并不是很好。”

研究人员指出,医生和患者在治疗决策中必须考虑许多因素,但是在决定是否使用特定疗法时,该生物标志物可能成为有价值的工具。

研究合着者肯塔基州阿什兰Bellefonte癌症中心的肿瘤学家Anshu Jain和耶鲁大学医学院的临床教师补充说,这项工作的真正价值可能在于帮助医生和患者考虑替代典型治疗过程。 Jain说:“这些发现非常令人兴奋。 “生物标志物评分提供预测性和预后性信息,与肿瘤学家目前可获得的临床和病理肿瘤特征分开,独立于肿瘤特征,而且往往只提供有限的临床价值。”

寻找新的生物标志物

研究作者关注基因调节着丝粒和动粒的功能,这是细胞分裂过程中纺锤体纤维附着在染色体上的基本位点 - 基于卡朋集团和其他实验室早期研究的结果。在正常细胞分裂中,微管纺锤体锁定在动粒上,将染色体的两个染色单体拉开。

Karpen团队之前在果蝇中发现的是,特定着丝粒蛋白的过表达导致染色体上额外的纺锤体附着位点。

“这基本上使得新的着丝粒在染色体上的多个位置起作用,这是一个巨大的问题,因为纺锤试图 连接到所有的网站,“卡尔彭说。 “如果你在染色体上有两个或两个以上的这些位点,那么这个纺锤会朝着太多的方向拉动,最终在细胞分裂过程中破坏染色体。因此,这些基因的过度表达可能是染色体不稳定的主要原因,这是所有癌症的标志。“

这种染色体不稳定性早已被公认为癌症的特征,但其原因尚不清楚。

为了确定着丝粒在人类癌症的染色体不稳定性中是否起作用,研究人员分析了来自美国国家生物技术信息中心,布罗德研究所和其他组织的许多公共数据集,这些数据集共包含数千个至少一打的人类临床肿瘤样本癌症的类型。研究人员筛选了31个参与调控着丝粒和动粒功能的基因,以发现在癌组织中一直过表达的14个基因。广泛的记录包括DNA突变和染色体重排的信息,特定蛋白质的存在和水平,患者诊断时的肿瘤生长阶段,给予的治疗和患者在诊断和治疗后的年份中的状态。这使得研究人员能够将着丝粒和动粒基因表达评分(CES)与患者结果相关联,无论是否进行治疗。

基因组不稳定性与癌症治疗

Karpen说:“我们很惊讶地发现,CES与五年后患者是否存活等事件之间存在着如此强烈的相关性。 “另一个与直觉相反的发现是,这些着丝粒基因的高表达也与更有效的化疗和放疗有关。”

研究人员推测,染色体不稳定的程度也可能使癌细胞更容易受到影响化疗或放疗。 “换句话说,基因组不稳定的门槛,”张说。 “在低到中高的水平,癌症就会兴旺起来。但是在更高的水平上,癌细胞更容易受到治疗引起的额外的DNA损伤。这是一个非常关键的问题。“

研究人员指出,他们发现非常高水平的基因组不稳定性与没有辅助治疗的患者生存率的提高没有联系。

研究作者警告说,将这些发现转化为临床意见和实践将需要更多的研究。他们正在努力寻找基因组不稳定的门槛,以便将来医生和患者可以就如何前进做出明智的决定。 Jain说:“未来的步骤将包括调查CES的前瞻性临床研究,以便在精心挑选的患者队列中进行验证。 “通过建立CES的临床意义,肿瘤学家将有更大的信心指导癌症患者接受最有利的治疗。”

本研究的其他合着者是毛建华在伯克利实验室生物系统和工程部;上海细胞生物医药集团朱伟;柯克和詹姆斯·布朗在伯克利实验室的环境基因组学和系统生物学部。毛和朱在这项研究中提供了关于生物信息学的重要专业知识。

来源:LBL